杰森·伯恩事件引起连锁反应，踏脚石（Treadstone）计划以及CIA用药物控制强化特工的行径通过报纸公之于众，令其幕后人物坐立不安。为了阻止满盘皆输的局面出现，CIA高层决定中止该计划，并将相关特工人员以及科学家从行动中抹杀。在此后的日子里，那些深藏在国家政治最底层、依靠蓝绿药丸执行各种绝密任务的特工相继殒命，而负责染脏双手的执行人——前美国空军上校艾瑞克·贝尔（爱德华·诺顿 Edward Norton 饰），正慢慢将屠刀伸向隐藏在位于阿拉斯加崇山峻岭、暴雪深山中的特工艾伦·克劳斯（杰瑞米·雷纳 J
阿曼达（朱莉娅·罗伯茨 Julia Roberts 饰）和她的丈夫克莱（伊桑·霍克 Ethan Hawke 饰）是一对幸福美满的夫妻，阳光明媚的日子里，阿曼达一家四口前往长岛享受美好假期。未曾想意外突然降临，一艘万吨邮轮毫无征兆冲上沙滩。惊恐万分的一家人回到他们租住的别墅，这时发现网络却断掉，迟迟未曾恢复。夜幕降临，别墅的主人乔治（马赫沙拉·阿里 Mahershala Ali 饰）和女儿罗丝（米哈拉·赫罗德 Myha’la Herrold 饰）不约而至，从对方口中得知，城里的网络却不中断，他不得已才返回
资深特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 饰）的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉•布莱德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知
